19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归恢复地——传说中，出借圣物者将被赐予庞鼎力气。  在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷漠女特务艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的奥秘力气她胁迫琼斯一行人与其共